Zytostatika - Tumorchemotherapeutika Flashcards Preview

Allgemeine Pharmakologie > Zytostatika - Tumorchemotherapeutika > Flashcards

Flashcards in Zytostatika - Tumorchemotherapeutika Deck (37)
Loading flashcards...
1

NW von Zytostatika (Besonderheiten)

  1. Knochenmarksuppression (nicht bei Bleomycin, Vincristin, Asparaginase!!!!)
  2. Übelkeit, Erbrechen (akut, verzögert, antizipatorisch) -> Cisplatin
  3. Schleimhautschäden, Diarrhö -> Antimetabolite (Methotrexat)
  4. Haarausfall -> Anthracycline
  5. Mutagenität, Carcinogenität, Teratogenität, Sterilität
  6. Neurotoxizität -> Cisplatin
  7. Nephrotoxizität -> Cisplatin
  8. Kardiotoxizität -> Anthracycline
  9. Hautveränderungen -> Bleomycin

2


Alkylierende Substanzen

  1. Stickstofflost-Derivate: Cyclophosphamid, Ifosfamid, Trofosfamid, Chlorambucil, Melphalan, Bendamustin
  2. Nitrosoharnstoff-Derivate: Carmustin, Lomustin
  3. Thiopeta
  4. Busulfan, Treosulfan
  5. Hydrazinderivate: Dacarbazin, Procarbazin, Temozolomid
  6. Mitomycin

3


Cyclophosphamid

Cyclophophamid (Endoxan)

  • W: Alkylierung von DNA; wirken bei rasch proliferierenden Zellen; Cyclusabhängigkeit!!
  • Ind: viele; Mamma-, Bronchial-, Ovarial-CA
  • Kinetik: oral, iv; Aktivierung in der Leber durch CYP-Enzyme, renale Aussscheidung der Metabolite; bei Aktivierung entsteht stark tox Metabolit Acrolein
  • tox Metabolit Acrolein -> hämorrhagische Zystitis -> immer in Kombi mit Antidot MESNA (Akrolein-Entgifter)
  • Mesna = Mercaptoethylsulfonat
  • NW: KM-Suppression, hämorrhagische Zystitis (-> Mesna), Anorexie, Nausea, Erbrechen, Alopezie

4


Carmustin (BCNU), Lomustin (CCNU)

Nitrosoharnstoffverbindungen

Carmustin (BCNU), Lomustin (CCNU)

  • W: Alkylierung von DNA
  • Ind: Hirntumoren, Depotimplantate bei ZNS-Tumoren, maligne Lymphome
  • NW: verzögerte KM-Suppression (max nach 4 Wo, Übelkeit, Erbrechen

5


Dacarbazin, Procarbazin, Temozolomid

Hydrazinderivate

Dacarbazin, Procarbazin, Temozolomid

W: bilden Diazomethan, das DNA methyliert

6


Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin

Platinverbindungen

Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin

  • W: intrazelluläre Bildung eines Diaquo-Komplexes aus Cisplatin; Hemmung der DNA-Replikation durch Querverknüpfungen zwischen den beiden DNA-Strängen; phasenunspezifisch
  • Ind: Hoden-, Ovarial-, Bronchial-, Kolon-CA u.a.
  • NW: starkes Erbrechen, Nephrotox, Ototox, Neuropathie; bei Carboplatin eher KM-Suppression, Oxaliplatin: sensor. Neurotox
  • keine Kombi mir Aminoglykosiden oder Diuretika -> Nephrotox steigt

7


Antimetabolite

  1. Folsäureantagonisten: Methotrexat
  2. Purin-Analoga: 6-Mercaptopurin, 6-Thioguain, Fludarabin, Pentostatin, Cladribin, (Azathioprin)
  3. Pyrimidin-Analoga: 5-Fluorouracil (5-FU), Tegafur (Prodrug), Capecitabin (Prodrug), Cytarabin, Gemcitabin

Hemmung der Enzyme der Nukleotidbiosynthese -> phasenspezifisch: S-Phase

8

Methotrexat (MTX)

Methotrexat (MTX)

Folsäureantagonist

  • Analoga: Raltitrexet, Pemetrexet
  • W: viel höhere Affinität zu DHF-Reduktase -> verdrängt Dihydrofolsäure kompetitiv und hemmt Enzym -> DNA-Synthese vermindert
  • Resistenzentwicklung: Reduktion der Affinität zur DHF-Reduktase, Zunahme der Spiegel an DHF-Resduktase, verminderte Aufnahme
  • Ind: zahlreiche solide Tumoren: Mamma, Ovarial, Bronchial, ZNS; RA
  • Mechanismus: Hemmung des C1-Stoffwechsels (Thymidin, Purin, Ser, Met) durch: 1. Hemmung der Thymidilat-Synthase (polyglutaminiert) 2. Hemmung der Thymidilat-Synthase durch Akkumulation von FH2 (Feedback-Hemmung)    3. Hemmung der Dihydrofolsäurereduktase
  • Kinetik: orale Aufnahme; iv, it möglich; intrazelluläre Polyglutamatbildung, Kumulatin in Zelle; renal elim., Akkumulation in Dritträumen -> CAVE: sammelt sich in flüssigkeitsgefüllten Dritträumen (Aszites, Pleuraerguss) -> Elim. HWZ und Tox steigt
  • NW: KM-Suppression, Schleimhautschäden, Diarrhoe, Nephro- und Hepatotox
  • Rescue-Therapie: Antidot Tetrahydrofolsäure (Folinsäure) = Calciumfolinat, Leukovorin -> Vermeidung schwerer tox NW; Start der Folinsäuregabe 24h nach MTX

9


6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin, Azathioprin

6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin, Azathioprin

Purinanaloga

  • W: kompetitive Hemmung der Purinbiosynthese; 6-Mercaptopurin wird umgewandelt: durch Xanthinoxidase in 6-Thioharnsäure -> renale Ausscheidung; durch Enzym HGPRT in 6-Thioguaninnukleotide (immunsuppressic + tox)
  • Azathioprin (Prodrug): wird in Leber zu 6-Mercaptopurin umgewandelt
  • Kinetik: oral, iv; Metabol durch Xanthinoxidase (Int mit Allopurinol); Metabol durch TMPT (Polymorphismus)
  • NW: KM-Suppression, Hepatotox, Hyperurikämie
  • Ind: v.a. Leukämien
  • Int: Allopurinol hemmt Xanthinoxidase (Abbau von 6-Mercaptopurin und Azathioprin) -> Erhöhung der BV (und Tox) -> Dosisanpassung
  • Allopurinol-Gabe: zusätzl zur Behandlung der ind. Hyperurikämie

10


5-Fluorouracil, Capecitabin, Tegafur

5-Fluorouracil, Capecitabin (Prodrug), Tegafur (Prodrug)

Pyrimidin-Analoga

  • Tegafur und Capecitabin werden zu 5-FU metabol.
  • W: Umbau zu 5-Fluordeoxyuridinmonophosphat (FdUMP), Hemmung der Thymidilatsynthase, ternärer Komplex mit Thymidilatsynthase und Folinsäure (Leokovorin) -> Einbau einer falschen Base in die DNA
  • Ind: solide Tumoren: Colon, Mamma
  • Kinetik:5-FU iv Gabe, rasche Elim. (~30% renal), HWZ 10-20 min; Tegafur oral, plus Uracil zur Hemmung der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (baut 5-FU ab)
  • NW: KM-Suppression, Mukositis plus Diarrhoe, Haarausfall, Hand-Fuß-Syndrom
  • Wirkungsverstärkung von 5-FU durch Tetrahydrofolsäure (=Folinsäure = Calciumfolinat = Leucovorin); Kombitherapie -> Gabe von Folinsäure immer vor 5-FU; Wirkungsverstärkung auch durch IFN-alpha

11


Cytarabin, Gemcitabin

Cytarabin, Gemcitabin

Pyrimidinanaloga

Cytarabin:

  • Cytosin-Arabinosid
  • Hemmung der DNA-Pol
  • Ind: AML, ALL
  • NW: KM-Suppression, Mukositis, ANE

Gemcitabin:

  • Ind: Pankreas-, nicht-kleinzelliges BronchialCA

12

Mitosehemmstoffe

  • Vinca-Alkaloide:Vincristin(Oncovin), Vinblastin, Vindestin, Vinorelbin
  • Taxane: Paclitaxel(Taxol), Docetaxel

 

"Spindelgifte"

13


Vincristin, Vinblastin, Vindestin,Vinorelbin

Vincristin, Vinblastin, Vindestin,Vinorelbin

Vinca-Alkaloide: Mitosehemmstoffe

  • W: Depolymerisation von Tubulin -> Spindelhemmung, Mitosehemmung (zellulärer Transport)
  • Ind: Vincristin:ALL, malignen Lymphome, BronchialCA, MammaCA
  • Kinetik: renale Elim
  • Resistenz: P-170 Glycoprotein, Änderung der Tubulinstruktur
  • NW: Neurotoxizität "Vincristin"-Neuropathie: kumulativ, langsam reversibel, Parästhesien, sens. und moto Ausfälle, Schädigung von HN; geringe KM-Suppression, Alopezien, Paravasat-Toxizität, bei Vindesin u. Vinblastin KM-Tox

14


Paclitaxel, Docetaxel

Paclitaxel (Taxol; aus Rinde der Pazifischen Eibe), Docetaxel (halbsynthetisch)

Taxane: Mitosehemmmstoffe

  • W: Hemmung der Depolymerisation von Tubulin; multiple Spindelbildung
  • Resistenz: P-170 Glykoprotein
  • Ind: u.a. OvarialCA,MammaCA
  • NW: KM-Suppression, Allergie (Prämedikation mit Glukokortikoiden, Histamin H1/H2-Antagonisten, periphere Neuropathie (Parästhesien, Arthralgien), Alopezie, Mukositis, Übelkeit/Erbrechen; Docetaxel: Ödeme

15


Zytotoxische Antibiotika und synthetische interkalierende Zytostatika

  • Anthracycline: Doxorubicin, Daunorubicin, Epirubicin
  • Dactinomycin (Actinomycin D)
  • Bleomycin
  • synthetische interkalierende Substanzen: Mitoxantron, Amsacrin

16


Daunorubicin, Doxorubicin (Adriamycin), Epirubicin,Idarubicin

Daunorubicin, Doxorubicin (Adriamycin), Epirubicin, Idarubicin

Anthracycline

  • W: 1. Interkalation des planaren Moleküls in die DNA  2. Strangbrüche durch Topo-II-Hemmung   3. Radikalbildung durch Chinonstruktur
  • Resistenz: Glykoprotein P-170
  • Ind: zahlreiche solide Tumoren: Mamma, Bronchial, Hoden; Daunorubicin eher bei ALL und AML
  • NW: hohe Kardiotoxizität (kumulative Kardiotoxizität; Ursache: Radikalbildung-> Lipidperoxidation), KM-Suppression; Epirubicin: weniger kradiotox

17


Bleomycin

Bleomycin

metallbindende Glykoproteine (aus Streptomyces)

  • W: Fe-Bindung, Radikalbiildung, DNA-Fragmentierung; Interkalierung in die DNA, Hemmung der DNA-abh.Pol, in höheren Dosen DNA-Strangbrüche (durch reaktive Sauerstoffradikale)
  • Ind: gute Wirksamkeit gegen solide Tumoren (Prostata, Darm, Mamma,Lunge, Hoden)
  • Resistenz: Bleomycin-Hydrolase (kaum in Haut und Lunge)
  • NW: kaum KM-Suppression, Hauttoxizität, Lungenfibrose (Bleomycin-Lunge)

18

Topoisomerase-Inhibitoren

  • Topoisomerase-I-Inh: Irinotecan
  • Topoisomerase-II-Inh: Podophyllotoxine, Etoposid

19


Podophyllotoxine, Etoposid

Podophyllotoxine, Etoposid

Topo-II-Inhibitoren

  • W: Hemmung der Topo-II -> Persistenz von DNA-Strangbrüchen, G2-Phasenhemmung
  • Ind: BronchialCA, Lymphome, HodenCA
  • NW: KM-Suppression, Übelkeit, Diarrhoe, Haarausfall, Allergische Reaktionen

20

Irinotecan(Campto), Topotecan

Irinotecan(Campto), Topotecan

Topo-I-Inhibitoren

  • W: Hemmung der Topo-I -> DNA-Strangbrüche und Interkalationen; zellzyklusspez G2/M-Phase
  • NW: Irinotecan: schwere späte Diarrhö (wegen enterohepat Kreislauf -> toxisch), cholinerges Syndrom, Fieber, Leukopenie
  • Kinetik: aktive Metaboliten SN-38; HWZ 10h, Esterase, CYP3A4, UGT1A1

21

Enzyme, Differenzierungsinduktoren, Phospholipide und Hydroxyharnstoff

  • Enzyme: Asparaginase
  • Differenzierungsinduktoren: Retinoide, Arsentrioxid, Thalidomid, Lenalidomid
  • Phopholipide: Miltefosin
  • Hydroxyharnstoff

22

Asparaginase

Asparaginase

Enzym: Asparagin -> L-Asparaginsäure und NH3

  • W: Hemmung der Proteinsynthese zB bei ALL; normale Zellen synthetisieren Asparagin
  • NW: allergische Reaktionen, ANE, akute reversible Encephalopathie, Gerinnungsstörung, Hyperglykämie

23

Tretinoin

Tretinoin

Retinoid; Vitamin-A-Säure,all transRetinsäure = ATRA

  • W: über den Nuklearrezeptor RAR-alpha -> Differenzierung bei akuter promyeloischer Leukämie (APL)
  • NW: retinoic acid syndrom (RAS); stark teratogen

24


Thalidomid, Lenalidomid

Thalidomid, Lenalidomid

Immunmodulatoren

  • Ind: bei MM
  • W: antineoplastisch, antiinflammatorisch, antiangiogenetisch
  • NW:  Müdigkeit, Neuropathie, Beinvenenthrombose, Teratogenität bei Thalidomid

25


Hemmstoffe von Tumorsignalwegen

  • Proteintyrosinkinase-Inhibitoren: Imatinib, Nilotinib, Sorafenib, Erlotinib
  • Proteasominhibitoren: Bortezomib

26


Imatinib (Glivec)

Imatinib (Glivec)

Proteintyrosinkinase-Inhibitor

  • W: hemmt Bcr-Abl,PDGF-R, c-Kit-R
  • Ind:CML
  • bei Resistenz: Nilotinib, Dasatinib
  • NW: KM-Suppression, Ödeme, hepatotoxisch, GI-Störungen
  • Kinetik: OVB ~ 100%, Elim: hepatisch CYP3A4

27


Erlotinib

Erlotinib

Tyrosinkinase-Inhibitor

  • W: hemmt EGF-R
  • Ind: nicht-kleinzelliges LungenCA, PankreasCA
  • Kinetik: CYP3A4-Metabolismus ->CYP-Induktoren vermindern die Wirksamkeit, Hemmer erhöhen die Toxizität; Elim über Faeces,HWZ 36h
  • Substrate von P-Glykoproteinen
  • NW: Haut, Diarrhö

28

Bortezomib

Bortezomib

Proteasominhibitor, verhindert Abbau von IkB

-> Hemmung des TF NFkB, aktives NFkB erhöht Bcl2

  • Ind: MM
  • Kinetik: HWZ 50 - 190 h; Metabol CYP3A4 und CYP2C19
  • NW: Thrombozytopenie, Neutropenie, Müdigkeit, periphere Neuropathie, Erbrechen, Diarrhö, kardiotox

29

Hormone

  • Glucocorticoide
  • Östrogene: Fosfestrol, Estramustin
  • Gestagene: Megestrolacetat
  • Gonadoliberin-Agonisten: Buserelin
  • Antiöstrogene: Tamoxifen, Toremifen, Fluvestrant
  • Antiandrogene: Flutamid, Bicalutamid, Cyproteronacetat
  • Aromatasehemmer: Aminoglutethimid, Formestran, Exemestran, Letrozol

30


Buserelin

Buserelin

GnRH-Agonisten

  • W: GnRH-Super-Agonisten: nach initialer Steigerung: -> Rezeptor-Desensibilisierung, LH/FSH-Ausschüttung sinkt, Testosteron auf Kastrationsniveau
  • Ind: Prostata-, MammaCA, Wirkphase bei ProstataCA 15-18 Mo
  • NW: Hitzewallungen, Libidoverlust, Gewichtszunahme,Osteoporose; anfangs verstärkte Tumorsymptome