Sd de l'X fragile

Question 1

syndrome de l’X fragile

Answer 1

génopathie liée à l’X, due à une mutation instable dans le gène FMR1

Question 2

Le syndrome de « l’X fragile » doit son nom au fait que

Answer 2

la portion terminale du bras long du chromosome X des sujets atteints peut se casser au niveau du site fragile FRAXA (situé en Xq27) lors de l’étude du caryotype

Question 3

Epidémio

Answer 3

• prévalence 1/4 000 chez les garçons
• représente 2 à 3 % des déficits intellectuels et environ 20 % des formes de déficience mentale liées au sexe
• 1ère cause de déficience intellectuelle héréditaire
• 1,3 % des femmes sont conductrices

Question 4

mode de transmission

Answer 4

• inhabituel pour une pathologie liée à l’X
• les hommes sains peuvent être porteurs et transmetteurs
• les femmes ayant une mutation complète peuvent exprimer la maladie
• pas de néomutation

Question 5

point commun avec chorée de Huntington

Answer 5

due à une mutation instable

Question 6

FMR1

Answer 6

Fragile X Mental Retardation 1

Question 7

Loc FMR1

Answer 7

chromosome X en Xq27.3

Question 8

Rôle gène FMR1

Answer 8

• ARN messager (ARNm) de 4 362 nucléotides, codant la protéine FMRP
• FMRP jouerait un rôle de chaperon d’ARNm, de modulateur de traduction et de transporteur ; elle exercerait un contrôle de la synthèse protéique synaptique au sein des épines dendritiques des cellules neuronales

Question 9

1er exon gène FMR1

Answer 9

contient des répétitions de triplets CGG, dont le nombre normal moyen dans la population générale est de 30, avec des variations entre 6 et 46 répétitions

Question 10

« prémutation »

Answer 10

• entre 55 et 200 triplets CGG
• peut être transmise sur plusieurs générations sans signe clinique patent jusqu’à l’expansion de la prémutation en mutation complète

Question 11

apparition d’une « mutation complète » à partir d’une prémutation

Answer 11

• lors d’une méiose féminine
• pas de modification notable de l’expansion lorsqu’un père transmet une prémutation
• par expansion de cette prémutation (≥ 200 CGG)

Question 12

Conséquence de la mutation complète

Answer 12

hyperméthylation du promoteur du gène FMR1 et donc une abolition de son expression ; le gène FMR1 ne sera pas transcrit en ARNm, et il n’y aura donc pas de production de protéine FMRP
-> le Sd de l’X fragile est lié à l’absence d’expression de la protéine FMRP

Question 13

Risques d’atteinte chez les hommes avec une prémutation

Answer 13

Risque de FXTAS: 40 % après l’âge de 50 ans

Question 14

Risques d’atteinte chez femmes avec prémutation

Answer 14

Risque de POF ( 21 % versus 1 % dans la population G)

Risque de FXTAS (non déterminée)

Question 15

Signes cliniques chez femmes avec mutation complète

Answer 15

50% retard mental, 50% intelligence normale

Question 16

Clinique X fragile chez les garçons porteurs d’une mutation complète avant la puberté

Answer 16

• retard de développement psychomoteur
• déficit intellectuel avec troubles des apprentissages (notamment langage)
• troubles du comportement (colère, hyperactivité, troubles autistiques)
• dysmorphie faciale:
  visage allongé avec de grandes oreilles décollées,
  macrocéphalie, front allongé, menton long et marqué

Question 17

Triade inconstante X fragile chez le garçon

Answer 17

déficit intellectuel, dysmorphie faciale, macro-orchidie (après la puberté)

Question 18

Clinique X fragile chez les garçons porteurs d’une mutation complète après la puberté

Answer 18

• macro-orchidie
• dysmorphie faciale plus marquée
• troubles de la relation (timidité, éviction du regard)
• strabisme
• hyperlaxité ligamentaire
• prolapsus de la valve mitrale

Question 19

FXTAS

Answer 19

Fragile X Tremor Ataxia Syndrome

Question 20

POF

Answer 20

Premature Ovarian Failure

Sd d’insuffisance ovarienne

Question 21

Clinique FXTAS

Answer 21

tremblement d’intention et une ataxie cérébelleuse de début tardif et progressif

Question 22

Signes pouvant s’associer au FXTAS

Answer 22

troubles de la mémoire à court terme, altération des fonctions exécutives et cognitives, démence, syndrome de Parkinson, neuropathie périphérique, déficit moteur proximal des membres inférieurs et dysfonction du système autonome

Question 23

Clinique POF

Answer 23

ménopause précoce (arrêt des menstruations avant l’âge de 40 ans)

Question 24

Enquête paraclinique X fragile

Answer 24

• Biologie moléculaire (PCR puis Southern Blot) = confirmation diagnostique
• Caryotype = intérêt pour mettre en évidence une autre cause de déficit intellectuel.

Question 25

Intérêt PCR

Answer 25

permet d’amplifier l’ADN et d’évaluer le nombre de triplets CGG au sein du gène FMR1

Question 26

Intérêt Southern Blot

Answer 26

étudie l’ADN sans amplification et permet de déterminer le statut de méthylation ainsi que de caractériser les grandes expansions de triplets ne pouvant pas être étudiées par PCR pour des questions de limite technique

Question 27

La mère d’un enfant atteint d’une mutation de l’X fragile est….

Answer 27

obligatoirement conductrice (pas de néomutation)
ie porteuse d'une mutation ou prémutation

Question 28

Risque de transmission chez la femme porteuse d’une prémutation

Answer 28

variable selon le nombre de répétitions de triplets 
55 ≤ X ≤ 69	       < 6 %	
70 ≤ X ≤ 89           30 à 60 %
90 ≤ X ≤ 99	       80 %
100 ≤ X ≤ 200	> 90 %

Question 29

Conseil génétique:

Une prémutation transmise sous forme de mutation complète lors d’une 1ère conception a un risque de

Answer 29

quasiment 100 % d’être à nouveau transmise sous forme de mutation complète lors d’une nouvelle conception

Question 30

Risque pour une femme porteuse d’une mutation complète ou mère d’un enfant porteur d’une mutation complète de transmettre la mutation

Answer 30

50%

• pour un garçon: 50% risque d’avoir X fragile, 50% pas de mutation + sain
• pour une fille: 50 % de risque d’hériter de la mutation complète (soit 25 % de risque d’être malade, en raison du phénomène d’inactivation de l’X) et 50 % pas de mutation, saine

Question 31

Un homme porteur d’une prémutation transmettra cette prémutation à…

Answer 31

toutes ses filles, et non à ses fils puisqu’il leur transmet le chromosome Y

Question 32

Indications du diagnostic prénatal

Answer 32

proposé à une mère conductrice ayant une prémutation ou mutation complète identifiée

Question 33

en cas d’identification d’une mutation complète chez un fœtus de sexe féminin

Answer 33

• conseil génétique très délicat
• pas de moyen de préciser au couple si l’enfant sera symptomatique ou non (50 %–50 %) ; et si oui, quel sera le degré de l’atteinte

Question 34

alternative au diagnostic prénatal

Answer 34

diagnostic préimplantatoire

Question 35

diagnostic préimplantatoire

Answer 35

a pour but d’identifier la présence de la mutation complète sur des embryons obtenus après ICSI (Intracytoplasmic Sperm Injection), et alors de transférer dans l’utérus des embryons indemnes d’une mutation de l’X fragile

Question 36

Méthode du DPN

Answer 36

analyse de l’ADN en biologie moléculaire:

• à partir de prélèvement de villosités choriales ou biopsie de trophoblaste (vers 11–12 SA
• ou à partir d’un prélèvement de liquide amniotique (vers 15–16 SA)

Question 37

Intérêt du diagnostic de sexe fœtal

Answer 37

chez les couples demandeurs d’un DPN uniquement chez un fœtus de sexe masculin

Question 38

Diagnostic du sexe foetal

Answer 38

à 10 SA (étude de l’ADN fœtal sur sang maternel)

Question 39

ECGP

Answer 39

examens des caractéristiques génétiques d’une personne

toujours via une consultation médicale individuelle

Question 40

ECGP chez le mineur

Answer 40

interdit hormis la situation où il pourrait personnellement bénéficier de mesures préventives ou curatives immédiates

Question 41

Prescription ECGP chez une personne asymptomatique mais ayant des antécédents familiaux

Answer 41

• dans le cadre d’une consultation médicale individuelle
• par un médecin œuvrant au sein d’une équipe pluridisciplinaire dotée d’un protocole type de prise en charge et déclarée auprès de l’Agence de la biomédecine

Question 42

Caractère héréditaire et information aux apparentés

Answer 42

Lorsqu’une anomalie génétique grave est diagnostiquée, il existe une obligation de diffusion de cette information à la parentèle dès lors que la pathologie associée peut faire l’objet de mesures de prévention ou de soins.