Blutgefäße - Hemmstoffe des RAA-Systems Flashcards Preview

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Flashcards in Blutgefäße - Hemmstoffe des RAA-Systems Deck (26)
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1
Q

RAA-System: Renin-Angiotensin-Aldosterone System

A

reguliert den Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt des Körpers -> wirkt entscheidender Weise auf Blutdruck

  • Renin: Protease: Angiotensinogen -> Angiotensin I
  • Angiotensin-Konversionsenzym (ACE; unspezifisch): Angiotensin I -> Angiotensin II
    Bradykinin -> BK-Abbauprodukte (Bradykinin wirkt vasodilatierend)
  • Alternative Synthesewege für ATII:
    Serinprotease: Chymase, Cathepsin G

Ablauf:

  • Durchblutung des Glomerulus sinkt
  • RR sinkt (Barorezeptor Vas afferens)
  • GFR sinkt
  • Cl im Harn sinkt (Macula densa)
  • Aktivierung des Sympathikus

–» aktiviert Reninfreisetzung aus juxtaglomerulärer Apparat -> Renin spaltet Angiotensiogen (Leber) -> Angiotensin I -> ACE macht daraus Angiotensin II

Effekte des RAAS:

  • Wasser und Salz Retention -> RR steigt
  • Angiotensin II -> Vasokonstriktion -> RR steigt
  • Nieren: Angiotensin II -> Vasokonstriktion der Vasa efferens (Prostaglandin PGi2 macht Vasodilatation am Vas afferens) -> Gefäßwiderstand im Abflussbereich der Glomeruli steigt -> Blutdruck in den Kapillarschlingen der Glomeruli steigt (intraglomerulärer) (-> Filtration in Glomeruli trotz verminderter Nierendurchblutung aufrechterhalten)
  • NNR: Angiotensin II -> Freisetzung von Aldosteron: fördert in Nierenkanälchen den Rücktransport von Na und H2O aus dem Urin ins Blut -> Kochsalzgehalt des Blutes & Blutvolumen steigen.
  • Hypophyse: Angiotensin II -> vermehrte Freisetzung von antidiuretischen Hormons (ADH oder Vasopressin) -> verminderte Wasserausscheidung durch die Nieren
  • Erhöhung des zirkulierenden Volumens
  • Perfusion des juxtaglomerulären Apparates erhöht
2
Q

Aldosteron

A

Steroidhormon, gebildet in NNR
“Dursthormonm”

W: über Bindung an intrazell. MR -> vermehrter Einbau von ENac (lumenseitig) und Na/K-ATPase (zum Interstitium) in Plasmamembran des Sammelrohrs -> Wasserrückresorption steigt, Na-Rückresorption steigt, K-Ausscheidung steigt

3
Q

Regulation der Reninfreisetzung

A
  • Barorezeptor-Mechanismus (abh vom Perfusionsdruck: Druck niedrig -> PGE2-Synthese steigt; Druck hoch -> PGI1-Synthese steigt)
  • Macula densa-Mechanismus: NaCl-Konz niedrig -> Reninfreisetzung steigt (über NKCC)
  • ß1-Rezeptor vermittelt (Sympathikus -> NA)
  • AT1-Rezeptor vermittelt (neg. Rückkopplung; hier Ca-Paradoxon: Ca hat hier eine hemmende Wirkung auf die Reninfreisetzung!!!)
4
Q

Angiotensin II Rezeptoren

A
  • AT1 und AT2: relevant nur AT1; AT2: Gegenspieler von AT1
  • AT1-Rezeptor: Gq-gekoppelt, Vasokonstriktion, NA-Freisetzung steigt, renale Salz- und Wasserretention steigt, Aldosteron-Synthese steigt, Reninfreisetzung sinkt, Remodelling nach Infarkt, chron. Herzinsuffizienz, arterielle Hypertonie
5
Q

AT1-Rezeptor vermittelte Wirkungen

A
  • Gefäße: Vasokonstriktion (ATII sehr potent), remodelling
  • Herz: pos inotrop, remodelling (Hypertrophie und Fibrose)
  • NN: Aldosteron-Synthese u. -Freisetzung
  • Niere: Filtrationsdruck erhöht (Vasokonstr. Vas efferens), Nierendurchblutung reduziert, H2O- und NaCl-Rückresorption erhöht, Renin-Freisetzung sinkt
  • sympath. Nervenendigungen / ZNS: Freisetzung ADH (Vasopressin), NA-Freisetzung erhöht
6
Q

AT2-Rezeptor vermittelte Wirkungen

A
  • Gefäße: Vasodilatation (Akt. endothel. Rezeptoren -> zell. Bradykinin-Synthese steigt)
  • Herz: remodelling
  • viele Gewebe: Zellwachstum und -proliferation
7
Q

Bradykinin

A

Abbau durch ACE

Kinine: über NO-Bildung -> Vasodilatation

ACE-Hemmer: Abbau der Kinine gehemmt -> mehr NO für Vasodilatation

erhöhte Kinin-Spiegel -> trockener Reizhusten als häufigste NW bei ACE-Hemmer-Therapie

8
Q

Pharmakotherapie der Hypertonie

A

ABCD Therapie-Schema

  • ACE-Hemmer, AT1-Rezeptor Antagonisten
  • ß-Rezeptorblocker
  • Ca-Kanal-Blocker
  • Diuretika
9
Q

Mechanismen der Vasokonstruktion u Vasodilatation

A

Vasokonstriktion:

  • RAA-System: Renin, Angiotensinogen, ATI, ATII; ATII über AT1-Rezeptor (Gq) -> Vasokonstriktion (erhöht Ca-Spiegel)
  • Sympathikus: NA/A über α1-Rezeptor (Gq) (erhöhter Ca-Spiegel -> Vasokonstriktion)
  • Ca-Kanal

Vasodilatation:

  • K-Kanal
  • NA/A -> ß2-Rezeptor (ß2 -> Gs -> AC steigt -> cAMP steigt
  • PGI2: IP-Rezeptor über Gs -> AC-> steigt -> cAMP steigt
  • NO über GCs (lösliche Guanylatcyclase) Rezeptor -> cGMP steigt
10
Q

Aliskiren

A

selektiver direkter Renininhibitor: hemmt Umsetzung von Angiotensinogen -> ATI

  • keine aktiven Metaboliten
  • hohe Wirksamkeit IC50 0,6nM
  • lange HWZ 24h
  • OBV nur 2,6% (von P-Glykoprotein gleich wieder aus Zelle rausgeschmissen -> zT Einnahme mit starken p-Glykoprotein Inhibitoren: Ciclosporin, Chinidin, Verapamil)), Einnahme nüchtern, da bei Fettgehalt der Nahrung OVB noch geringer!!!!
  • Elimination: hepatobilär
  • NW: Diarrhö, GI-Beschwerden, Hautausschläge
  • IND: essentielle Hypertonie
  • Vorteile: Senkung der Plasmareninaktivität, kein trockener Reizhusten
  • Nachteile: nicht besser wie Sartane, ACE-Hemmer, Diuretika; bisher kein Nachweis einer Senkung der Mortalitätsrate; teuer
  • keine Kombi mit ACE-Hemmer oder AT1-Blocker -> häufiger kardiovaskuläre und renale Komplikationen
11
Q

ACE-Hemmer

A

ACE-Hemmer:

  • Analoga des C-Terminus von ATI
  • keine Konversion von ATI zu ATII durch ACE (reversibel!!!!)

reversible Hemmung!!

ACE: katalysiert auch Abbau von Bradykinin
alternativer Weg für ATI zu ATII über Chymase und Cathepsin (lokale ATII-Bildung intakt)

12
Q

Wirkmechanismus von ACE-Hemmer

A

ACE in Plasmamembran verankert; hohe Dichte in Endothel der Lunge
-> Bindungstasche von ATI wird durch Hemmer besetzt -> keine Synthese von ATII

13
Q

Vertreter der ACE-Hemmer und allg Eigenschaften bzw Wirkung

A
Captopril
Enalapril (Prodrug)
Fosinopril (Prodrug)
Lisinopril
Quinapril (Prodrug)
Ramipril (Prodrug)
Spirapril (Prodrug)
  • Esterverbindungen (außer Captopril und Lisinopril) -> Prodrugs
  • renale Elimination -> DANI!!!
  • keine Toleranzentwicklung bei Langzeittherapie
  • keine Reflextachykardie in Hypertonitherapie
  • keine Verschlechterung der Stoffwechsellage

W: Hemmung ACE -> ATII sinkt, Abnahme Aldosteron-Synthese (-> Na- und H2O-Retention sinkt), Wirkungsverlängerung des Bradykinin (Vasodilatation), remodelling und Hypertrophie sinkt, Nephroprotektion

14
Q

Nicht-Estherverbindungen unter den ACE-Hemmern

A

nicht-Ester -> KEINE Prodrug

Captopril und Lisinopril

15
Q

IND der ACE-Hemmer

A
  • primäre arterielle Hypertonie (first line Antihypertensiva)
  • chronische Herzinsuff: linksventrikul. Dysfunktion: ACE-Hemmer bewirken
  • > Reduktion Nachlast + systol. Wandspannung, Vorlast + diastol. W.
  • > Zunahme Schlagvolumen + HMV
  • > Reduktion HF + Sympathotonus
  • > Verhinderung + Regression kardiales remodelling mit Hypertrophie + Fibrose
  • nach Myokardinfarkt
  • chronische Nierenisuff
  • Primär- und Sekundärprophylaxe
  • diabet. Nephropathie
16
Q

NW ACE-Hemmer

A
  • trockener Reizhusten (erhöhte Bradykinin-Spiegel) 20%
  • Hyperkaliämie durch Abnahme der Aldosteronsekretion (allein durch ACE-Hemmer bei guter Nierenfunktion selten) -> keine Kombi mit K-sparenden Diuretika!!!!!
  • Hautausschläge (3-4 %)
  • GI-Probleme (1%)
  • initial starker RR-Abfall möglich (Beginn mit niedrigen Dosen)
  • Angioneurotisches Ödem (Quincke Ödem)
17
Q

KI ACE-Hemmer

A
  • SS und SZ (teratogen!!!)
  • Angioneurotisches Ödem in Anamnese
  • Erkrankungen mit stark reduziertem renalem Perfusionsdruck
  • Z.n. NiereTX
  • Hämodialyse oder Hämofiltration
18
Q

WW der ACE-Hemmer mit andere Medis

A
  • Antazida (reduzierte OBV von ACE-Hemmer
  • Li-Plasmakonzentration (verminderte renale Lithiumelimination -> verstärkte Lithiumeffekt)
  • RR-Senkung: + der RR-senkung durch andere Antihypertensiva, Narkotika / Hypnotika, Neuroleptika, TCA; - der RR-Senkung durch COX-Hmmstoffe (endotheliale Prostacyclinsynthese antihypertensiv)
  • K-sparende Diuretika (Hyperkaliämie verstärkt)
  • Leukopenie-verursachende Medis (Allopurinol, Glukokortikoide, Immunsuppresiva… ) -> Verstärkung der Leukopenie
  • BZ-Senkende Medis (verstärkte BZ-Senkung)
19
Q

AT1-Rezeptor Antagonisten

A

Sartane
Vertreter: Valsartan, Losartan, Eprosartan, Candesartan, Irbesartan, Olmesartan, Telmisartan
- sehr hohe Selektivität für AT1-Rezeptoren
- Bradykinin-Metabolismus nicht beeinträchtigt
- Rezeptor-Block aber ATII-Konzentration und Bradykinin-Metabol. wird nicht beeinflusst
- Antagonismus am AT1-Rezeptor -> Hemmung ATII-Effekte: Aldosteronsynthese sinkt und reduzierte Na- und H2O-Retention –» RR-Senkung, Besserung der Herzinsuff

  • kompetitive und nicht-kompetitive Antagonisten
  • Wirkung vergleichbar mit ACE-Hemmern
  • erhöhter ATII-Bildung wg fehlender Rückkopplung auf Reninsekretion
  • p.o.: rasche Resportion, unterschiedliche OBV
  • Valsartan: Absorption durch Nahrung um bis zu 40% eingeschränkt
  • Losartan und Candesartan sind gering aktive bzw. inaktive Prodrugs
  • hohe PEB!!
  • variable renale(hepatobiläre Elimination
20
Q

Vertreter der Sartane

A

Valsartan, Losartan, Telmisartan, Eprosartan, Candesartan, Irbesartan, Olmesartan

  • Losartan und Candesartan sind gering aktive bzw. inaktive Prodrugs
21
Q

IND der Sartane

A
  • primäre arterielle Hypertonie (first-line Antihypertensiva, Kosten höher als ACE-Hemmer)
  • chron Herzinsuff (Wirksamkeit vergleichbar mit ACE-Hemmer)
  • chron Niereninsuff (Wirksamkeit vergleichbar mit ACE-Hemmer)
  • Primär- und Sekundärprophylaxe vaskulärer Ereignisse bei Hochrisikopatienten
22
Q

NW Sartane

A
  • allg.: Vergleichbar ACE-Hemmer
  • allg besser verträglich als ACE-Hemmer
  • deutlich weniger Reizhusten bzw angioneurot. Ödem
23
Q

KI der Sartane

A
  • wie ACE-Hemmer

- zusätzlich: schwere Leberfunktionsstörungen

24
Q

Calcium-Antagonisten

A

allg gibt es folgende Ca-Antagonisten: blockieren alle L-Typ Ca-Kanal

  • Nifedipin-Typ (Dihydropyridine): KEINE Herz-Wirkung in therapeut Dosis (Erregungsleitung/-ausbildung), Myokard: gering neg. inotrop, V.A. Wirkung auf Gefäßtonus: ARTERIELLE Vasodilatation (Afterload sinkt&raquo_space;» Preload sinkt)
  • Diltiazem-Typ (Benzothiazepine): Herz- Wirkung und Gefäße: Erregungsbildung (neg chronotrop), Erregungsleitung (neg dromotrop), Myokard (neg inotrop), Gefäße (art. Vasodilatation; Afterload sinkt&raquo_space;» Proload sinkt) –» Einsatz als Antiarrhythmikum
  • Verapamil-Typ (Phenylalkylamine): v.a. Herz-Wirkung: Erregungsbildung (neg chronotrop), Erregungsleitung (stark neg dromotrop), Myokard (neg inotrop), Gefäße (geringe arterielle Vasodilatation) –» Einsatz als Antiarrhythmikum
25
Q

Vertreter Nifedipin-Typ Ca- Antagonisten

A

Nifedipin
Nitrendipin
Amlodipin
Lercanidipin

haben alle vergleichbare Wirkung aber sehr unterschiedliche Kinetik

26
Q

Nifedipin

A
  • Referenzsubstanz
  • 90% Resorption, 50% BV (hoher first-pass Effekt in Leber
  • HWZ ca 2h
  • hepatische Eliminierung
  • NW: KopfSz, Schwindel, Wärmegefühl Flush, Knöchelödeme, reflektorische Tachykardie durch Vasodilatation