Blutgefäße - Hemmstoffe des RAA-Systems Flashcards Preview

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Flashcards in Blutgefäße - Hemmstoffe des RAA-Systems Deck (26)
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RAA-System: Renin-Angiotensin-Aldosterone System

reguliert den Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt des Körpers -> wirkt entscheidender Weise auf Blutdruck

- Renin: Protease: Angiotensinogen -> Angiotensin I
- Angiotensin-Konversionsenzym (ACE; unspezifisch): Angiotensin I -> Angiotensin II
Bradykinin -> BK-Abbauprodukte (Bradykinin wirkt vasodilatierend)
- Alternative Synthesewege für ATII:
Serinprotease: Chymase, Cathepsin G

Ablauf:
- Durchblutung des Glomerulus sinkt
- RR sinkt (Barorezeptor Vas afferens)
- GFR sinkt
- Cl im Harn sinkt (Macula densa)
- Aktivierung des Sympathikus

-->> aktiviert Reninfreisetzung aus juxtaglomerulärer Apparat -> Renin spaltet Angiotensiogen (Leber) -> Angiotensin I -> ACE macht daraus Angiotensin II

Effekte des RAAS:
- Wasser und Salz Retention -> RR steigt
- Angiotensin II -> Vasokonstriktion -> RR steigt
- Nieren: Angiotensin II -> Vasokonstriktion der Vasa efferens (Prostaglandin PGi2 macht Vasodilatation am Vas afferens) -> Gefäßwiderstand im Abflussbereich der Glomeruli steigt -> Blutdruck in den Kapillarschlingen der Glomeruli steigt (intraglomerulärer) (-> Filtration in Glomeruli trotz verminderter Nierendurchblutung aufrechterhalten)

- NNR: Angiotensin II -> Freisetzung von Aldosteron: fördert in Nierenkanälchen den Rücktransport von Na und H2O aus dem Urin ins Blut -> Kochsalzgehalt des Blutes & Blutvolumen steigen.

- Hypophyse: Angiotensin II -> vermehrte Freisetzung von antidiuretischen Hormons (ADH oder Vasopressin) -> verminderte Wasserausscheidung durch die Nieren

- Erhöhung des zirkulierenden Volumens
- Perfusion des juxtaglomerulären Apparates erhöht

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Aldosteron

Steroidhormon, gebildet in NNR
"Dursthormonm"

W: über Bindung an intrazell. MR -> vermehrter Einbau von ENac (lumenseitig) und Na/K-ATPase (zum Interstitium) in Plasmamembran des Sammelrohrs -> Wasserrückresorption steigt, Na-Rückresorption steigt, K-Ausscheidung steigt

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Regulation der Reninfreisetzung

- Barorezeptor-Mechanismus (abh vom Perfusionsdruck: Druck niedrig -> PGE2-Synthese steigt; Druck hoch -> PGI1-Synthese steigt)
- Macula densa-Mechanismus: NaCl-Konz niedrig -> Reninfreisetzung steigt (über NKCC)
- ß1-Rezeptor vermittelt (Sympathikus -> NA)
- AT1-Rezeptor vermittelt (neg. Rückkopplung; hier Ca-Paradoxon: Ca hat hier eine hemmende Wirkung auf die Reninfreisetzung!!!)

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Angiotensin II Rezeptoren

- AT1 und AT2: relevant nur AT1; AT2: Gegenspieler von AT1

- AT1-Rezeptor: Gq-gekoppelt, Vasokonstriktion, NA-Freisetzung steigt, renale Salz- und Wasserretention steigt, Aldosteron-Synthese steigt, Reninfreisetzung sinkt, Remodelling nach Infarkt, chron. Herzinsuffizienz, arterielle Hypertonie

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AT1-Rezeptor vermittelte Wirkungen

- Gefäße: Vasokonstriktion (ATII sehr potent), remodelling
- Herz: pos inotrop, remodelling (Hypertrophie und Fibrose)
- NN: Aldosteron-Synthese u. -Freisetzung
- Niere: Filtrationsdruck erhöht (Vasokonstr. Vas efferens), Nierendurchblutung reduziert, H2O- und NaCl-Rückresorption erhöht, Renin-Freisetzung sinkt
- sympath. Nervenendigungen / ZNS: Freisetzung ADH (Vasopressin), NA-Freisetzung erhöht

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AT2-Rezeptor vermittelte Wirkungen

- Gefäße: Vasodilatation (Akt. endothel. Rezeptoren -> zell. Bradykinin-Synthese steigt)
- Herz: remodelling
- viele Gewebe: Zellwachstum und -proliferation

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Bradykinin

Abbau durch ACE

Kinine: über NO-Bildung -> Vasodilatation

ACE-Hemmer: Abbau der Kinine gehemmt -> mehr NO für Vasodilatation

erhöhte Kinin-Spiegel -> trockener Reizhusten als häufigste NW bei ACE-Hemmer-Therapie

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Pharmakotherapie der Hypertonie

ABCD Therapie-Schema

- ACE-Hemmer, AT1-Rezeptor Antagonisten
- ß-Rezeptorblocker
- Ca-Kanal-Blocker
- Diuretika

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Mechanismen der Vasokonstruktion u Vasodilatation

Vasokonstriktion:
- RAA-System: Renin, Angiotensinogen, ATI, ATII; ATII über AT1-Rezeptor (Gq) -> Vasokonstriktion (erhöht Ca-Spiegel)
- Sympathikus: NA/A über α1-Rezeptor (Gq) (erhöhter Ca-Spiegel -> Vasokonstriktion)
- Ca-Kanal

Vasodilatation:
- K-Kanal
- NA/A -> ß2-Rezeptor (ß2 -> Gs -> AC steigt -> cAMP steigt
- PGI2: IP-Rezeptor über Gs -> AC-> steigt -> cAMP steigt
- NO über GCs (lösliche Guanylatcyclase) Rezeptor -> cGMP steigt

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Aliskiren

selektiver direkter Renininhibitor: hemmt Umsetzung von Angiotensinogen -> ATI

- keine aktiven Metaboliten
- hohe Wirksamkeit IC50 0,6nM
- lange HWZ 24h
- OBV nur 2,6% (von P-Glykoprotein gleich wieder aus Zelle rausgeschmissen -> zT Einnahme mit starken p-Glykoprotein Inhibitoren: Ciclosporin, Chinidin, Verapamil)), Einnahme nüchtern, da bei Fettgehalt der Nahrung OVB noch geringer!!!!
- Elimination: hepatobilär
- NW: Diarrhö, GI-Beschwerden, Hautausschläge
- IND: essentielle Hypertonie
- Vorteile: Senkung der Plasmareninaktivität, kein trockener Reizhusten
- Nachteile: nicht besser wie Sartane, ACE-Hemmer, Diuretika; bisher kein Nachweis einer Senkung der Mortalitätsrate; teuer
- keine Kombi mit ACE-Hemmer oder AT1-Blocker -> häufiger kardiovaskuläre und renale Komplikationen

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ACE-Hemmer

ACE-Hemmer:
- Analoga des C-Terminus von ATI
- keine Konversion von ATI zu ATII durch ACE (reversibel!!!!)

reversible Hemmung!!

ACE: katalysiert auch Abbau von Bradykinin
alternativer Weg für ATI zu ATII über Chymase und Cathepsin (lokale ATII-Bildung intakt)

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Wirkmechanismus von ACE-Hemmer

ACE in Plasmamembran verankert; hohe Dichte in Endothel der Lunge
-> Bindungstasche von ATI wird durch Hemmer besetzt -> keine Synthese von ATII

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Vertreter der ACE-Hemmer und allg Eigenschaften bzw Wirkung

Captopril
Enalapril (Prodrug)
Fosinopril (Prodrug)
Lisinopril
Quinapril (Prodrug)
Ramipril (Prodrug)
Spirapril (Prodrug)

- Esterverbindungen (außer Captopril und Lisinopril) -> Prodrugs
- renale Elimination -> DANI!!!
- keine Toleranzentwicklung bei Langzeittherapie
- keine Reflextachykardie in Hypertonitherapie
- keine Verschlechterung der Stoffwechsellage

W: Hemmung ACE -> ATII sinkt, Abnahme Aldosteron-Synthese (-> Na- und H2O-Retention sinkt), Wirkungsverlängerung des Bradykinin (Vasodilatation), remodelling und Hypertrophie sinkt, Nephroprotektion

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Nicht-Estherverbindungen unter den ACE-Hemmern

nicht-Ester -> KEINE Prodrug
Captopril und Lisinopril

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IND der ACE-Hemmer

- primäre arterielle Hypertonie (first line Antihypertensiva)
- chronische Herzinsuff: linksventrikul. Dysfunktion: ACE-Hemmer bewirken
-> Reduktion Nachlast + systol. Wandspannung, Vorlast + diastol. W.
-> Zunahme Schlagvolumen + HMV
-> Reduktion HF + Sympathotonus
-> Verhinderung + Regression kardiales remodelling mit Hypertrophie + Fibrose

- nach Myokardinfarkt
- chronische Nierenisuff
- Primär- und Sekundärprophylaxe
- diabet. Nephropathie

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NW ACE-Hemmer

- trockener Reizhusten (erhöhte Bradykinin-Spiegel) 20%
- Hyperkaliämie durch Abnahme der Aldosteronsekretion (allein durch ACE-Hemmer bei guter Nierenfunktion selten) -> keine Kombi mit K-sparenden Diuretika!!!!!
- Hautausschläge (3-4 %)
- GI-Probleme (1%)
- initial starker RR-Abfall möglich (Beginn mit niedrigen Dosen)
- Angioneurotisches Ödem (Quincke Ödem)

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KI ACE-Hemmer

- SS und SZ (teratogen!!!)
- Angioneurotisches Ödem in Anamnese
- Erkrankungen mit stark reduziertem renalem Perfusionsdruck
- Z.n. NiereTX
- Hämodialyse oder Hämofiltration

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WW der ACE-Hemmer mit andere Medis

- Antazida (reduzierte OBV von ACE-Hemmer
- Li-Plasmakonzentration (verminderte renale Lithiumelimination -> verstärkte Lithiumeffekt)
- RR-Senkung: + der RR-senkung durch andere Antihypertensiva, Narkotika / Hypnotika, Neuroleptika, TCA; - der RR-Senkung durch COX-Hmmstoffe (endotheliale Prostacyclinsynthese antihypertensiv)
- K-sparende Diuretika (Hyperkaliämie verstärkt)
- Leukopenie-verursachende Medis (Allopurinol, Glukokortikoide, Immunsuppresiva... ) -> Verstärkung der Leukopenie
- BZ-Senkende Medis (verstärkte BZ-Senkung)

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AT1-Rezeptor Antagonisten

Sartane
Vertreter: Valsartan, Losartan, Eprosartan, Candesartan, Irbesartan, Olmesartan, Telmisartan
- sehr hohe Selektivität für AT1-Rezeptoren
- Bradykinin-Metabolismus nicht beeinträchtigt
- Rezeptor-Block aber ATII-Konzentration und Bradykinin-Metabol. wird nicht beeinflusst
- Antagonismus am AT1-Rezeptor -> Hemmung ATII-Effekte: Aldosteronsynthese sinkt und reduzierte Na- und H2O-Retention -->> RR-Senkung, Besserung der Herzinsuff

- kompetitive und nicht-kompetitive Antagonisten
- Wirkung vergleichbar mit ACE-Hemmern
- erhöhter ATII-Bildung wg fehlender Rückkopplung auf Reninsekretion

- p.o.: rasche Resportion, unterschiedliche OBV
- Valsartan: Absorption durch Nahrung um bis zu 40% eingeschränkt
- Losartan und Candesartan sind gering aktive bzw. inaktive Prodrugs
- hohe PEB!!
- variable renale(hepatobiläre Elimination

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Vertreter der Sartane

Valsartan, Losartan, Telmisartan, Eprosartan, Candesartan, Irbesartan, Olmesartan

- Losartan und Candesartan sind gering aktive bzw. inaktive Prodrugs

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IND der Sartane

- primäre arterielle Hypertonie (first-line Antihypertensiva, Kosten höher als ACE-Hemmer)
- chron Herzinsuff (Wirksamkeit vergleichbar mit ACE-Hemmer)
- chron Niereninsuff (Wirksamkeit vergleichbar mit ACE-Hemmer)
- Primär- und Sekundärprophylaxe vaskulärer Ereignisse bei Hochrisikopatienten

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NW Sartane

- allg.: Vergleichbar ACE-Hemmer
- allg besser verträglich als ACE-Hemmer
- deutlich weniger Reizhusten bzw angioneurot. Ödem

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KI der Sartane

- wie ACE-Hemmer
- zusätzlich: schwere Leberfunktionsstörungen

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Calcium-Antagonisten

allg gibt es folgende Ca-Antagonisten: blockieren alle L-Typ Ca-Kanal

- Nifedipin-Typ (Dihydropyridine): KEINE Herz-Wirkung in therapeut Dosis (Erregungsleitung/-ausbildung), Myokard: gering neg. inotrop, V.A. Wirkung auf Gefäßtonus: ARTERIELLE Vasodilatation (Afterload sinkt >>>> Preload sinkt)

- Diltiazem-Typ (Benzothiazepine): Herz- Wirkung und Gefäße: Erregungsbildung (neg chronotrop), Erregungsleitung (neg dromotrop), Myokard (neg inotrop), Gefäße (art. Vasodilatation; Afterload sinkt >>>> Proload sinkt) -->> Einsatz als Antiarrhythmikum

- Verapamil-Typ (Phenylalkylamine): v.a. Herz-Wirkung: Erregungsbildung (neg chronotrop), Erregungsleitung (stark neg dromotrop), Myokard (neg inotrop), Gefäße (geringe arterielle Vasodilatation) -->> Einsatz als Antiarrhythmikum

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Vertreter Nifedipin-Typ Ca- Antagonisten

Nifedipin
Nitrendipin
Amlodipin
Lercanidipin

haben alle vergleichbare Wirkung aber sehr unterschiedliche Kinetik

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Nifedipin

- Referenzsubstanz
- 90% Resorption, 50% BV (hoher first-pass Effekt in Leber
- HWZ ca 2h
- hepatische Eliminierung
- NW: KopfSz, Schwindel, Wärmegefühl Flush, Knöchelödeme, reflektorische Tachykardie durch Vasodilatation